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May 04, 2024

Visar o ciclo do TCA pode melhorar a deficiência generalizada de energia axonal em lesões neuroinflamatórias

Nature Metabolism volume 5, páginas 1364–1381 (2023)Cite este artigo 3846 Acessos 2 citações 23 Detalhes de métricas altmétricas A inflamação no sistema nervoso central pode prejudicar a função de

Nature Metabolism volume 5, páginas 1364–1381 (2023)Cite este artigo

3846 Acessos

2 citações

23 Altmétrico

Detalhes das métricas

A inflamação no sistema nervoso central pode prejudicar a função das mitocôndrias neuronais e contribui para a degeneração dos axônios na doença neuroinflamatória comum, esclerose múltipla (EM). Aqui combinamos proteômica mitocondrial específica do tipo de célula com imagens de biossensores in vivo para dissecar como a inflamação altera a composição molecular e a capacidade funcional das mitocôndrias neuronais. Mostramos que lesões neuroinflamatórias na medula espinhal de camundongos causam deficiência generalizada e persistente de ATP axonal, que precede a oxidação mitocondrial e a sobrecarga de cálcio. Esta deficiência de energia axonal está associada à função prejudicada da cadeia de transporte de elétrons, mas também a um desequilíbrio a montante das enzimas do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), com várias enzimas, incluindo enzimas limitantes da taxa chave, sendo esgotadas nas mitocôndrias neuronais em modelos experimentais e em lesões de EM. Notavelmente, a superexpressão viral de enzimas individuais do TCA pode melhorar os déficits de energia axonal nas lesões neuroinflamatórias, sugerindo que a disfunção do ciclo do TCA na EM pode ser corrigida pela terapia.

A EM é uma doença neurológica comum na qual a inflamação do sistema nervoso central (SNC) resulta em perda de mielina e neurodegeneração progressiva. Embora a importância de tais processos neurodegenerativos para a incapacidade a longo prazo de pacientes com EM esteja bem estabelecida1,2,3, as ligações mecanísticas entre a inflamação do SNC e a neurodegeneração continuam por resolver. Evidências emergentes de pacientes com EM e dos modelos animais correspondentes indicam que as mitocôndrias neuronais podem ser centros críticos que transformam sinais inflamatórios em consequências neurodegenerativas. Este conceito não é apenas apoiado pela função essencial das mitocôndrias na homeostase energética neuronal4, mas também por estudos anteriores que mostram (1) que mitocôndrias danificadas se acumulam em axônios localizados em lesões neuroinflamatórias experimentais e humanas5,6,7; (2) que as mitocôndrias neuronais adquirem deleções de DNA ao longo do curso da doença8; e (3) que tal dano mitocondrial induzido por inflamação prejudica a função da cadeia de transporte de elétrons (ETC) .

O dano mitocondrial poderia, portanto, ser iniciado já nas lesões altamente inflamadas da EM inicial e depois amplificar-se ainda mais ao longo do curso da doença. Este processo forneceria uma ligação não apenas entre inflamação e neurodegeneração, mas também entre patologia remitente-recorrente inicial e patologia progressiva posterior2,9. Como resultado destes conhecimentos, as mitocôndrias surgiram como um alvo terapêutico promissor para prevenir a neurodegeneração ao longo do curso da doença da EM. Infelizmente, até agora, tais estratégias não conseguiram proporcionar benefícios clínicos robustos, pelo menos em grandes ensaios clínicos10. Uma das razões subjacentes a esta falha é que a nossa compreensão de como a maquinaria molecular e a capacidade funcional das mitocôndrias são prejudicadas nas lesões neuroinflamatórias ainda está incompleta. Além disso, a maioria dos estudos até agora concentrou-se nas deficiências da CTE8,11, que podem ser difíceis de atingir terapeuticamente, dada a estrutura complexa dos complexos macromoleculares subjacentes e a sua genética.

Aqui aplicamos novas estratégias de imagem in vivo combinadas com análise proteômica ex vivo seletiva de mitocôndrias neuronais em um modelo murino de EM (encefalomielite autoimune experimental; EAE) para investigar as bases moleculares e as consequências funcionais da patologia mitocondrial induzida por inflamação. Revelamos que a deficiência generalizada de ATP axonal é iniciada em lesões neuroinflamatórias agudas e persiste no estágio crônico da doença. Esses déficits bioenergéticos precedem a redox mitocondrial ou a dishomeostase do cálcio. A análise proteômica seletiva baseada em MitoTag de mitocôndrias neuronais isoladas de medulas espinhais de EAE aguda e crônica revelou um desequilíbrio de enzimas críticas do ciclo TCA, com uma perda proeminente de várias enzimas, incluindo isocitrato desidrogenase 3 (Idh3) e malato desidrogenase 2 (Mdh2). Notavelmente, a depleção destas enzimas-chave do ciclo do TCA nas mitocôndrias neuronais também é aparente nas lesões de EM humana. Finalmente, mostramos que a terapia genética viral, superexpressando a subunidade catalítica de Idh3 ou Mdh2, pode reverter parcialmente os déficits axonais de ATP em lesões neuroinflamatórias. Nosso estudo fornece, portanto, uma compreensão refinada de como a composição molecular das mitocôndrias neuronais muda em resposta à neuroinflamação. Identificamos a depleção das enzimas do ciclo do TCA como um mediador crítico da crise de energia axonal que ocorre nas lesões neuroinflamatórias, definindo assim um alvo potencial para intervenção terapêutica.